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14 mars 2011 1 14 /03 /mars /2011 14:44

Bonjour,

Le 13 mars 2011.

LA SEROLOGIE DU VHC :  Le diagnostic  biologique spécifique d’une infection virale repose sur la -----

recherche du virus ou de ses constituants et/ou des anticorps correspondants. Il est

Actuellement impossible d’isoler le VHC par les techniques classiques de culture cellulaire.

Le nombre de particules virales chez un porteur du VHC est très faible ce qui explique la grande difficulté, voire l’impossibilité de détecter une antigénémie ( antigène : substance étrangère à l’organisme susceptible de déclencher une réaction immunitaire en provoquant la formation d’anticorps). Bien que des progrès aient été réalisés dans le domaine des outils

D’anticorps ). Bien que des progrès aient été réalisés dans le domaine des outils moléculaires de détection des génomes viraux la sérologie occupe la première place pour le diagnostic de

L’infection VHC. Il est donc logique que le premier examen soit une recherche d’anticorps anti-VHC.

LA SEROLOGIE DU VHC :  Le diagnostic biologique spécifique d’une infection virale repose sur la recherche du virus ou de ses constituants et/ou des anticorps correspondants. Il est actuellement impossible d’isoler le VHC par les techniques classiques de culture cellulaire. Le nombre de particules virales chez un porteur du VHC est très faible, ce qui explique la grande difficulté, voire l’impossibilité de détecter une  antigénémie (antigène : substance étrangère à l’organisme , susceptible de déclencher une réaction immunitaire en provoquant la formation d’anticorps). Bien que des progrès aient été réalisés dans le domaine des outils moléculaires de détection des génomes viraux, la sérologie occupe la première place pour le diagnostic de l’infection VHC. Il est donc logique que le premier examen soit une recherche d’anticorps anti- VHC.

La présence d’anticorps anti- VHC doit être considérée dans un premier temps comme le témoin d’un contact avec le VHC. Une sérologie VHC positive doit obligatoirement être interprétée en fonction des éléments cliniques et/ou épidémiologiques et/ou biologiques. La présence d’anticorps anti- VHC, en l’absence de tout marqueur de réplication du virus de l’hépatite B, est clairement en faveur d’une infection chronique active par le VHC.

Il parait important de rappeler que la détection des anticorps anti-VHC nécessite une interprétation tenant compte du conteste clinique, biologique et épidémiologique et la présence anticorps anti- VHC ne peut en aucun cas être assimilée systématiquement à la présence ou à la persistance du virus.

LES GENOTYPES : Les génotypes des virus C sont différents, une classification consensuelle des génotypes et des sous-types viraux a été adoptée.

Six génotypes ont été numérotés de 1 à 6, les sous- types étant représentés par des lettres minuscules attribuées par ordre de découverte.

En France, le sous-type 1b est prédominant (40 à 50%) et les sous-types 1a et 3a sont fréquents (15 à 20%), le génotype 2 (principalement le 2c) et le 4(5%) se rencontrent également.

Schématiquement, le génotype dépend du mode de contamination. L’endémie des sujets de 50 ans en moyenne, contaminés par la transfusion, est due à des souches 1b, les sujets de 3O ans, souvent contaminés par la toxicomanie sont infectés en priorité par des souches 3a 67% ) et 1a (33%).

Les sous-types du génotype 3 ont pu être introduits par des toxicomanes infectés dans des régions endémiques (Inde, Pakistan, Népal) dans les années 70.

Le risque de développement d’une cirrhose dépend du mode de contamination. Le sous-type 1b est relié à une progression plus fréquente vers la cirrhose et à une moins bonne réponse au traitement par l’interféron. Cette gravité peut être liée soit à l’importance de l’inoculum (introduction d’un germe dans un organisme) soit à la pathogénicité ( capacité d’un germe à provoquer une maladie) supérieure de ce génotype, soit à l’âge plus avancé des malades, élément très défavorable.

L’HEPATITE CHRONIQUE :

Seules les hépatites B, C et B-D peuvent devenir chroniques, certaines personnes peuvent conserver le virus sans qu’il n’y ait aucune manifestation clinique, biochimique ou histologique de chronicité. On parle alors de porteurs sains, toutefois, il ne faut pas perdre de vue qu’il peut exister des lésions antérieures ( fibrose, cirrhose) datant du stade actif de la maladie et qu’une réactivation de la maladie n’est jamais à exclure.                                                                                                                                   

L’hépatite C devient chronique plus d’une fois sur deux, on estime qu’elle est la plus fréquente des hépatites chroniques virales en Occident. En France, plusieurs centaines de milliers de personnes sont porteuses chronique du virus C. La fréquence du passage à la chronicité est plus importante chez les personnes qui ont été contaminées à l’occasion d’une transfusion. On parle d’hépatite chronique lorsque l’élévation des transaminases dure plus de six mois. Au niveau du foie, l’hépatite chronique se traduit par une nécrose ( mort d’une cellule ou d’un tissu organique) des cellules hépatiques, une infiltration inflammatoire et de la fibrose.

L’importance de ces trois lésions varie en fonction de l’activité de l’hépatite. On distingue deux catégories d’hépatites chroniques : l’hépatite persistante et l’hépatite active.

L’HEPATITE PERSISTANTE : Dans le cas d’hépatite persistante, les symptômes sont en général absents sauf une asthénie modérée, les tests hépatiques sont normaux, sauf les transaminases qui s’élèvent en général à moins de deux fois la norme, les lésions histologiques sont bénignes et persistent sans s’aggraver.

Cependant, il est possible que des hépatites persistantes soient des hépatites actives vues à un stade précoce, il est donc recommandé d’effectuer une surveillance régulière.

L’ HEPATITE ACTIVE :  Cette hépatite présente tous les symptômes classique : asthénie parfois très importante, douleurs, nausées, migraines, irritabilité.., elle peut évoluer vers une cirrhose qui, petit à petit, conduit à une insuffisance hépatocellulaire chronique. Au stade de cirrhose ces signes peuvent être cutanés.

A l’examen clinique, le foie est souvent augmenté de volume, parfois douloureux, de consistance ferme, le volume de la rate peut également être augmenté, les transaminases sont élevées de 5 à 10 fois la norme avec une prédominance de l’ALAT sur l’ASAT.

Une hépatite chronique peut évoluer soit progressivement, soit par à coup au cours duquel les symptômes sont plus marqués et les anomalies des tests hépatiques s’accentuent.

Il est rare qu’une hépatite chronique active aboutisse, sans traitement, à une guérison complète. Le risque principal, après plusieurs années d’évolution, est la constitution d’une cirrhose.

LES PATHOLOGIES ASSOCIEES : 

L’hépatite chronique C est une affection dont l’évolution s’étale sur plusieurs décennies. Ces longueurs et lenteurs d’évolution rendent d’autant plus indispensable la mise en évidence de toute pathologie associée dont on pourrait craindre, à long terme, un effet aggravant, notamment en terme de fibrose. Le rôle du pathologiste est donc aussi de différencier, parmi les lésions qu’il observe, celles qui reviennent au VHC, de celles qui témoignent d’autres pathologies. Parmi celles-ci.

Il est possible de distinguer :

L’ALCOLISME CHRONIQUE : Dont les lésions propres doivent être repérées dans la mesure ou elles précipitent l’évolution de la fibrose.

LES INFECTIONS VIRALES :  liées aux virus B- D et VIH, dont le mode d’acquisition est voisin de celui du VHC, réalisent des poly-infections qui touchent essentiellement les toxicomanes et les polytransfusés dont, en premier, les hémophiles. Elles participent à l’aggravation des lésions hépatiques.

PORPHYRIE CUTANEE TARDIVE : P.C.T. : ( irruption de bulles sur la peau exposition au soleil, troubles souvent déclenchés par une maladie du foie). Environ 80% des patients atteints de PCP sont porteurs du virus C, ce qui suggère que soit l’infection virale C est un facteur favorisant l’expression du désordre métabolique, soit l’existence d’une PCT accroit la susceptibilité à l’infection par le virus C.

SURCHARGE HEPATIQUE EN FER : Plus de 30% des patients atteints d’hépatite C chronique présentent une augmentation du fer sérique et/ou de la ferritinémie ( taux de ferritine ( glycoprotéi-ne riche en fer, synthétisée par le foie et assurant le stockage du fer dans cet organe mais aussi dans la rate et la moelle osseuse) dans le sang constituant un facteur de mauvaise réponse à l’interféron, il est donc important de la signaler de la quantifier et de la traiter.

AFFECTION THYROÏDIENNE : De nombreux cas de désordres thyroïdiens sur des malades atteints du VHC ont été recensés, il s’agit le plus souvent de thyroïdite ( inflammation de la glande thyroïde) auto-immune avec hypothyroïdie ( affection caractérisée par un déficit en hormones thyroïdienne) biologique révélées par un traitement par l’interféron.

AUTRES DESORDRES IMMUNITAIRES

LA CRYOGLOBULINEMIE : ( immunoglobuline anormale précipitant le corps à des températures inférieures à 37°C ). De nombreuses observations isolées puis des études épidémiologiques plus large ont montré que les cryoglobulinémies étaient associées dans plus de la moitié des cas à une infection par le VHC .

LA PERIARTERITE NOUEUSE : PAN : ( inflammation de la paroi des artères de moyen et petit calibre compromettant l’irrigation des tissus.) elle peut être associée à d’autres maladies telles que la polyarthrite rhumatoïde ( maladie rhumatismale inflammatoire caractérisée par une atteinte de la membrane tapissant la face interne des articulations) et la cryoglobulinémie.

SYNDROME DE SJÖGREN : Affection associant une sécheresse oculaire à une sécheresse buccale, ce syndrome est soit isolé, soit le plus souvent consécutif à une connectivité (qualité de ce qui peut être connecté.) ex : polyarthrite rhumatoïde, ou à une affection auto-immune : thyroïdite, hépatite, chronique active, cirrhose biliaire primitive.

LICHEN PLAN : ( maladie dermatologique caractérisée par l’apparition de petites taches saillantes) L’étiologie du lichen plan est actuellement inconnue, plusieurs travaux ont montré une association possible entre le lichen plan et les maladies hépatiques.

LA BIOPSIE HEPATIQUE :

Les examens biochimiques et le dosage des transaminases ne donnent qu’un aperçu de l’activité d’une hépatite chronique. Seuls le prélèvement et l’analyse d’un fragment du foie permettent d’en savoir plus. C’est le rôle de la biopsie, examen d’une importance fondamentale en cas d’hépatite chronique.

La biopsie hépatique est actuellement un examen clé dans la prise en charge des patients atteints d’hépatite chronique C. Pour un malade donné elle est bien souvent le seul moyen de recueillir des informations diagnostiques et pronostiques qu’aucune autre méthode non vulnérante n’est à ce jour, susceptible d’apporter avec une fiabilité suffisante. Pour le médecin elle est l’élément de référence au regard duquel se mettent progressivement en place les stratégies diagnostiques, thérapeutiques et de surveillance en fonction de l’expression et du stade évolutif de la maladie.

La biopsie permet d’affirmer ou de confirmer le diagnostic en décelant les lésions typiques de l’hépatite (nécrose des hépatocytes, inflammation, fibrose, développement de tissus fibreux à la place des cellules hépatiques détruites. Plus la fibrose s’étend, plus elle risque de provoquer le développement d’une cirrhose)

Elle permet aussi de mesurer le retentissement de la maladie sur l’architecture du foie et de ce fait établir une estimation en fonction du degré d’activité de l’hépatite.

Il existe deux voies pour réaliser un prélèvement du foie, la plus courante est la biopsie transpariétale, sous anesthésie locale la ponction est réalisée, entre les côtes, à l’aide d’une aiguille spéciale, généralement indolore, on peut ressentir une douleur dans l’heure ou les heures qui suivent l’intervention. Les principaux accidents redoutés sont hémoragiques afin de prévenir ce genre d’accident, le malade demeure hospitalisé vingt quatre heure après la ponction. En raison de ce risque d’hémorragie, la biopsie transpariétale peut être dangereuse s’il existe des troubles de la coagulation sanguine. Un taux de Quick (temps de coagulation du plasma sanguin) inférieur à 60% ou un nombre de plaquettes inférieur à 60.000 par m3 constituent des contre- indications absolues à la biopsie transpariétale.

Dans ce cas, il est préférable de réaliser une biopsie par voie transjugulaire, la ponction est effectuée sous anesthésie locale avec un cathéter (tuyau en matière plastique, de calibre millimétrique et de longueur variable) guidé à partir de la veine jugulaire, jusqu’au foie. Les complications d’une biopsie transjugulaire sont exceptionnelles. La ponction peut également être guidée par échographie. Cette technique est surtout pratiquée quand on cherche à réaliser un prélèvement dans une zone précise du foie.

Les résultats de la biopsie permettent d’estimer la gravité de l’hépatite, en cas d’hépatite chronique cet examen révèle trois lésions principales :l’inflammation du tissu hépatique, une nécrose ( mort d’une cellule ou d’un tissus organique) et une fibrose.

L’INFLAMMATION DU TISSUS HEPATIQUE / En cas d’hépatite chronique persistante, l’inflammation inflammatoire est modérée et strictement limitée à l’espace porte (grande veine de l’abdomenne drainant le sang des viscères intestinaux vers le foie). En cas d’hépatite chronique active, l’infiltration inflammatoire est plus importante, elle franchit l’espace porte et envahit le lobule ( partie arrondie et saillante d’un organe).

LA NECROSE : La nécrose hépatocytaire est rare, en cas d’hépatite chronique persistante en revanche, elle est constante en cas d’hépatite chronique active.

LA FIBROSE : La fibrose est en quelque sorte la cicatrice qui apparait après la destruction des cellules. Il s’agit d’un tissu fibreux qui se développe principalement dans les espaces portes, pénètre aussi à l’intérieur du lobule. Au stade initial de l’hépatite chronique, elle n’altère pas l’architecture du foie, à un stade plus avancé, il peut se constituer une cirrhose. Le compte rendu de la biopsie est souvent assorti d’un score de fibrose gradué soit de 0 à 4- soit de 0 à 20. Dans le premier cas, un score de 0 signifie qu’il n’y a pas de fibrose, un score de 4 se traduit par une cirrhose. Dans le second cas, un score de 0 à 5 : l’hépatite est peu active, un score de 6 à 10 : l’activité est modérée, au dessus de 10 : l’activité est forte.

LES TRAITEMENTS :

Le traitement est indiqué chez les patients dont le diagnostic d’hépatite chronique active due au VHC  a été établi par un bilan biologique, sérologique et une ponction biopsie hépatique établissant de façon précise l’activité de la maladie.

Le traitement par la bithérapie interféron-ribavirine représente actuellement le traitement de référence de l’hépatite C. Les facteurs prédictifs de réponse à cette bithérapie sont essentiellement virologiques ; la charge virale et le génotypage.

En effet, chez les malades infectés par les génotypes 2 ou 3, et ce quel que soit le niveau de la charge viral, le taux de réponse durable, définie six mois après l’arrêt du traitement est de 60%, indépendamment de la durée du traitement. Les patients infectés par un génotype 1 associé à une faible charge virale, ont un taux de réponse d’environ 32% pour une durée de traitement de 6 ou 12 mois. Pour les patients du génotype 1 avec une charge viral élevée la réponse durable n’est que de 27% à la suite d’un traitement de 12 mois.

Globalement, tous les malades confondus, cette association permet l’éradication du virus chez environ 40% des malades traités. Ce qui signifie que la population des patients non-répondeurs vrais serait de l’ordre de 45% à 50%.

Le problème des malades non-répondeurs à la bithérapie par interféron- ribavirine reste donc majeur, surtout chez les patients ayant des lésions histologiques avancées.

Les effets indésirables de l’interféron les plus fréquents sont le syndrome grippal, l’alopécie ( chute totale ou partielle des cheveux et des poils), l’irritabilité, la dépression, la dysthyroïdie, anomalie de la glande thyroïde,) la thrombopénie,( affection caractérisée par un nombre de plaquettes sanguines inférieures à la normale) et la leucopénie ( diminution du taux de globules blanc dans le sang). Les effets  indésirables les plus fréquents de la ribavirine sont : l’anémie, le prurit ( démangeaison affectant l’ensemble du corps) et les nausées.

L’avènement de l’interféron pégylé, d’abord utilisé en monothérapie puis associé à la ribavirine a considérablement augmenté le taux de réponse durable. Administré en monothérapie, le pégylé a permit de doubler le bénéfice thérapeutique par rapport à l’interféron standard. En bithérapie associée à de la ribavirine, tous malades confondus, le taux de réponse durable est ainsi passé de 40 à 60% ? par contre, dans le groupe des patients mauvais répondeurs ( génotype 1, forte charge virale), ce taux n’est que de 48%. Autrement dit, il persiste encore entre 30 à 40% de patients non répondeurs vrais à l’association interféron – pégylé – ribavirine, dont plus de la moitié sont infectés par le génotype 1. Par conséquent, malgré une efficacité supérieure de l’interféron- pégylé, le problème thérapeutique de ces patients non répondeurs reste entier.

Le profil de tolérance des interférons pegylés est similaire à celui de l’interféron standard. Une alternative chez ces patients non répondeurs à une bithérapie préalable pourrait être, sur la base d’études préliminaires, une trithérapie associant : l’interféron- pégylé, la ribavirine et l’amandine.

Le rationnel de l’utilisation des propriétés antivirales de l’utilisation de l’amandine administré au cours de l’hépatite virale C est actuellement mal connu. L’étape suivante a donc été l’évaluation de l’efficacité de l’amantadine en association avec de l’interféron chez les patients naïfs et non-répondeurs. Les résultats de ces études n’ont pas mis en évidence de potentialisation des effets antiviraux de l’interféron et donc pas de gain en terme de réponse virologique durable, mais un gain en terme de qualité de vie, notamment sur le syndrome dépressif et l’asthénie.

L’AMANDINE : Les études in vitro des propriétés antivirales de l’amandine, suggèrent une efficacité sur la diminution de la réplication du virus de l’hépatite C par un mécanisme différent de celui de l’interféron. Les principaux effets secondaires retrouvés sont l’insomnie et des céphalées. La tolérance clinique et biologique de l’amandine semble satisfaisante au cours du traitement de l’hépatite C.   

L’EVOLUTION :

LA CIRRHOSE :

La destruction des hépatocytes provoquée par l’hépatite chronique n’est pas très grave puisque toute cellule hépatique morte finit par être remplacée. Le grain de sable qui vient tout enrayer, est la fibrose qui nait de la destruction des hépatocytes. Elle n’empêche pas la régénération de se produire, mais elle constitue un obstacle infranchissable pour les hépatocytes qui ne réussissent plus à s’agencer selon le plan habituel du nodule ( petite tumeur en forme de boule, dure et bien délimitée) . Comme l’architecture de ces nodules n’est pas conforme à celle du nodule hépatique sain, les hépatocytes ne peuvent plus remplir leur mission. La fibrose qui caractérise les hépatites chroniques correspond à un stade précirrhotique, il peu y avoir de la fibrose sans nodules, mais pas de nodules sans fibrose préalable. Le risque de formation de nodules, et donc de cirrhose, est d’autant plus grand que la fibrose a tendance à s’étendre.

Les hépatites virales ou non peuvent mener à la cirrhose et aujourd’hui, la proportion de cirrhoses dues aux hépatites chroniques virales tend à augmenter. Dans la plus part des cas, le processus est long , et ce n’est qu’après une dizaine d’années d’activité, parfois beaucoup plus (jusqu’à quarante ans) qu’apparaît la cirrhose post-hépatique. Lorsque la cirrhose ne se manifeste par aucun symptôme, on parle de cirrhose compensée, comme aucun test biologique n’est révélateur de cirrhose, cette phase peut passer inaperçue. Au stade de cirrhose décompensée, apparaissent des manifestations d’insuffisance hépatocellulaire modérée avec des signes cutanés, puis sévère avec des signes d’encéphalopathie hépatique ( atteinte diffuse de l’encéphale due à une maladie grave du foie), d’hypertension portale ou d’ascite ( épanchement d’un liquide séreux dans la cavité péritonéale, membrane séreuse enveloppant la cavité abdominale)

LE DIAGNOSTIC D’UNE CIRRHOSE : La palpation du foie peut suggérer la présence d’une cirrhose, surtout si le foie a augmenté de volume, une échographie peut aider le médecin dans ses recherches. Quand ces signes se doublent d’indicateurs d’hypertension portale le diagnostic est presque acquis. Seul l’examen des tissus à l’aide d’une biopsie permet d’avancer avec certitude, le diagnostic d’une cirrhose, mais il ne permet pas de le réfuter à 100% : dans le cas d’une cirrhose macronodulaire ( qui provoque des tumeurs en forme de boule) le fragment retiré peut être apparemment non-cirrhotique. Une fois le diagnostic établi, il n’est pas toujours facile de formuler un pronostic, car il importe de savoir si l’agression se poursuit ou non. Avec les hépatites virales, chroniques, l’apparition de la cirrhose peut être concomitante avec une diminution, voire un arrêt de l’activité de l’hépatite chronique, les personnes dans ce cas courent beaucoup moins de risques que celles chez qui la réplication virale se poursuit.

L’HYPERTENSION PORTALE : Une des conséquences de la cirrhose est l’augmentation de la  résistance vasculaire à l’intérieur du foie, cette résistance peut provoquer un accroissement de la pression dans la veine porte : c’est l’hypertension portale ( augmentation de la pression sanguine dans le système veineux portal). Une manifestation quasi constante de l’hypertension portale est la formation de varices dans l’œsophage ou dans l’estomac, comme toutes les varices, elles ne sont pas dangereuses, mais si elles viennent à se rompre, il se produit une hémorragie digestive dont les conséquences peuvent être très graves. Il est donc très important de surveiller l’apparition de ces varices. Pour prévenir une hémorragie digestive ou ses récidives, plusieurs interventions sont possibles, l’action, l’action peut être médicamenteuse, ou avoir recours à la sclérothérapie (injection d’une substance atrophiante dans la veine. Ce n’est qu’en cas d’échec des médicaments et de la sclérothérapie qu’une intervention chirurgicale d’urgence peut être envisagée dont les risques de mortalité sont très élevés.

LE CARCINOME HEPATOCELLULAIRE ( CANCER DU FOIE) :

Le cancer primitif du foie, évolue à partir de cellules du foie, il se développe la plus part du temps après qu’une cirrhose se soit constituée ( plus de 90% des cas). Il est exceptionnel tant que l’hépatite chronique n’a pas abouti à la constitution d’une cirrhose. Le cancer secondaire du foie est une métastase ( dissémination à distance de cellules infectées, cancéreuses déjà présentes dans l’organisme) faite de cellules cancéreuses provenant d’un autre organe. Comme tous les cancers, celui du foie se manifeste par le développement d’une tumeur maligne dont les cellules se multiplient de façon anarchique. Si plusieurs types de tumeurs cancéreuses peuvent attaquer le foie, on n’en rencontre qu’un dans les cirrhoses dues aux hépatites chroniques : le carcinome hépatocellulaire, qui se développe à partir des hépatocytes. Bien que l’on diagnostique de plus en plus tôt les petites tumeurs, le pronostic d’un cancer du foie est très grave, si rien n’est fait, la mort peut survenir six à douze mois après les premiers signes cliniques.

Le cancer peut se compliquer d’une cholestase d’une insuffisance hépatocellulaire sévère, d’une hypertension portale ou d’une ascite. Le cancer primitif du foie ne laisse que peu d’espoir à long terme, et ses chances de survie à cinq ans ne dépassent pas 3%. La chimiothérapie est en générale inefficace sur les cancers du foie. En théorie, l’intervention chirurgicale appelée hépatectomie ( ablation partielle ou totale du foie) pour ablation de la partie cancéreuse du foie, apparait comme la meilleure arme pour soigner un cancer du foie. Quand il est trop tard pour réaliser une hépatectomie partielle, il faut alors envisager une transplantation hépatique.

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Gaudry Christian
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